АССОЦИАЦИЯ ФЛЕБОЛОГОВ РОССИИ

Сегодня пришел ответ на маркеры тромбофилии. Что посоветуете?
Российский НИИ гематологии и трансфузиологии Росмедтехнологий
Лаборатория свертывания крови; Лаборатория биохимии
г. Cанкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д.16, тел: 717-35-82; 717-19-37

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТИПИРОВАНИЕ ФАКТОРОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Ф.И.О. пациента: __________ Коротков А.А. ______________ Пол ( м / ж ) Код ДНК
Направившее учреждение: ___________________________________ Лечащий врач: __________________________

Генетические факторы риска дисфункции плазменного звена гемостаза:

мутация в гене фактора V (FV Leiden): не обнаружена; обнаружена (гетерозигота / гомозигота)
мутация 20210GA в гене протромбина: не обнаружена; обнаружена (гетерозигота / гомозигота)

полиморфизм 675 4G5G в гене PAI-1: _4G_ / _4G_ полиморфизм 455GA в гене β-субъединицы фактора I: _G_ / _A_
полиморфизм 46СТ в гене фактора XII: __C__/ __T__ полиморфизм Thr312Ala α-субъединицы фактора I: ____ / ____
полиморфизм Ins/Del 311 b.p. в гене TPA: _ Del _ / _ Del _ полиморфизм Val34Leu А-субъединицы фактора XIII: ____ / ___
полиморфизм Ala455Val тромбомодулина: ____ / ____ полиморфизм Ser219Gly рецептора протеина С (EPCR): ____ / ____

Генетические факторы риска дисфункции тромбоцитарного звена гемостаза:

полиморфизм 1565TС (A1/A2, HPA-1) в гене GpIIIa : _A2_ / _ A2_ полиморфизм 807CT в гене GpIa: _C_ / _C_
полиморфизм 434TС (2A/2B, HPA-2) в гене GpIbα: _2A_ / _2A _ полиморфизм H1/H2 в гене рецептора АДФ (P2Y12): _H1_ / _H2_
полиморфизм T2622G (3A/3B, HPA-3) в гене GpIIb: ____ / ____ полиморфизм A1648G (5A/5B, HPA-5) в гене GpIa: ____ / ____

Генетические факторы риска эндотелиальной дисфункции:

Полиморфизм генов фолатного и метионинового циклов: Полиморфизм генов липидного обмена:
677CT в гене метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR): _C_ / _C_ Е2/ Е3/ Е4 аполипопротеина Е (АроЕ): _E3_ / _E3_
A1298C в гене метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR): ____ / ____ C3175G (S1/S2) аполипопротеина CIII: ____ / ____
A2756G в гене метионин синтазы (MTS): ____ / ____ Gln192Arg параоксоназы (PON1): ____ / ____
A66G в гене редуктазы метионин синтазы (MTRR): ____ / ____ Asn291Ser липопротеиновой липазы (LPL): ____ / ____
G1958A в гене метилентетрагидрофолат дегидрогеназы: ____ / ____ 514CT в гене печеночной липазы (LIPC): ____ / ____

Полиморфизм генов регуляции сосудистого тонуса и ангиогенеза: Полиморфизм генов антиоксидантной системы:
T704C (Met235Thr) в гене ангиотензиногена (AGT): _T_ / _T_ 786ТС в гене эндотелиальной NO-синтазы (eNOS):_C_ / _C_
полиморфизм Ins/Del 311 b.p. в гене ACE: __ Ins__ / __ Del __ Pro198Leu глутатион пероксидазы GPX1: ____ / ____
А1166С в гене рецептора ангиотензина II (ATGR1): __A__ / __C__ 65ТС в гене глутатион пероксидазы GPX3: ____ / ____
С825Т в гене β3-субъединицы G-белка (GNB3): ____ / ____ 262СТ в гене каталазы (САТ): ____ / ____

Полиморфизм генов системы детоксикации и биотрансформации: Полиморфизм генов иммунной системы:
“Null”-генотип глутатион трансферазы μ (GSTM1): не обнаружен; обнаружен −308GA в гене TNF-α: ____ / ____
“Null”-генотип глутатион трансферазы θ (GSTТ1): не обнаружен; обнаружен −174GC в гене интерлейкина-6 (IL-6): ____ / ____
Ile105Val глутатион трансферазы π (GSTP1): ____ / ____ −31TC в гене интерлейкина-1b (IL-1b): ____ / ____
мутация C282Y в гене HLA-H (HFE): ____ / ____

Фармакогенетические маркеры эффективности противотромботической терапии:

полиморфизм *1/ *2 / *3 гена CYP2C9 (оценка гиперчувствительности к варфарину): ____ / ____
полиморфизм 1639GA в гене витамин К эпоксид редуктазы (VKORC1): ____ / ____


Заключение: ___ Выявлены факторы риска тромбоза, обусловленного гиперфибриногенемией, снижением фибринолитической активности, повышенной активацией тромбоцитов и снижением активности синтазы оксида азота _______________________________________________________________


Дата:___19 сентября 2008 года___ Подпись:___Капустин С.И.__
[/b]

Нужно ли принимать варфарин постоянно, или только полгода, как рекомендовали?

Здравствуйте!
Тромбофилии, которая безусловно бы ассоциировалась со значительным повышением риска тромбоза не выявлено. Однако, клинически она есть:
- в 16 лет ТГВ после травмы (неясны детали: у Вас указана травма одной ноги и ТГВ другой и неясно, была ли иммобилизация и как долго)
- два эпизода поверхностного тромбофлебита (не указано, есть ли варикоз, но видимо все же нет)
- эпизод болезни, расцененый как ТЭЛА в этом году. Не совсем ясно, была ли ТЭЛА, при каких обстоятельствах, где источник...Кстати, выполнялась ли ЭХО-кардиография?
Мне кажется, желательно еще проверить уровнь фибриногена крови (это делает обычная лаборатория) и выполнить коагулограмму (тоже доступно обычной лаборатории).

Но все же, клинически, как мы уже говорили,есть тромбофилическое состояние. Я бы назначил АВК-терапию (варфарин) на год с последующим рассмотрением необходимости продления.

Спасибо. Ответы по порядку:
1. Травма была на правой ноге, гипс - на месяц, вся нога, от косточки до верха бедра; тромбоз - на левой ноге, на четвертые сутки после снятия гипса. Сопутствующие обстоятельства - ОРВИ. Неподвижно лежал неделю, потом - передвигался с помощью костылей.
2. варикоза нет
3. эхокардиограмму делали 6.05.2008 (поступили в ГБ 22.04.08), все в норме.
4. коагулограмма от 23.04.2008 :фибриноген - 3,8, ФАК - 13, тромботест 5, АВР -51%, ПТИ - 79%, толерантность - 12
коагулограмма от 30.04.08: фибриноген - 6,4, ФАК - 12,3 тромботест - 7, АВР - 66%, ПТИ - 81%

5. сейчас ПИ по Квику - около 30%

Мне пока особо добавить нечего. Контроль коагулограммы - в первую очередь из-за фибриногена. На ПИ большого внимания не обращайте, молодой человек на варфарине, а МНО - это модифицированная и более точная замена ПИ, так что следим за МНО.
Надеюсь, коллеги прокомментируют ситуацию.

Соглашусь с Евгением Аркадьевичем. Антикоагулянтная терапия минимум на год. Контрольный дуплекс также необходимо сделать (ситуация с повторный тромбозом глубоких вен на мой взгляд до конца не прояснена (исходя из результатов последнего исследования)).

Что-то я не очень поняла смысл "гиперфибриногенемия" для генетического анализа. Кроме того, данные "свертологии" - за апрель, т.е. совершенно не актуальны на сегодяшний момент. Ну Бог с ним. Однако - данных по II и V фактору нет, по фолатному циклу - только один ген. Маловато будет для выявления характера тромбофилии. Кроме того, учитывая наличие полиморфных вариантов генов тромбоцитарного звена я бы порекомендовала дополнительный прием низких доз дезагрегантов (кардиомагнил по 75 мг в сутки или тромбо-асс по 50 мг в сутки). Но однозначно можно сказать только на после проведения более полного генетического исследования и изучения развернутого периферического гемостаза (гемостазиограмма).
Жаль, что не проведено и изучение генов метаболизма варфарина, с учетом, что паценту, видимо придется (соглашусь с Евгением Аркадьевичем) длительно принимать этот антикоагулянт.

Согласен Новикововой Я.В. о рекомендации по поводу приема антиагрегантов.Хотелось бы до начала терапии антиагрегантами знать внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов или на худой конец функцию тромбоцитов со стандартными агонистами.И контролировать прием антиагрегантв на основании внутрисосудистой активации тромбоцитов, хотя нет стандартизованным методик контроля за процессом лечения антиагрегантами.Применение ОАК весьма опрадано.вопрос только как долго? В данном случае риск возникновения кровотечения выше риска развитя ТГВ и ВТЭ.

Уважаемый коллега! Объясните, на основании чего Вы решили, что риск кровотечения превалирует над риском тромбообразования?

Добрый день
Анализ на чувствительность к варфарину мы проводили.
Вот его результаты.



Дата обследования: 14.07. 2008.

Комментарий результатов фармакогенетического исследования:

Ваш генотип (аллельное состояние генов СYP2C9 и VKORC1):

CYP2C9 1/1
VKORC1 – позиция 2255 C/C
VKORC1 – позиция –1639 G/G

Выявленный генотип характерен для резистентности к варфарину, что может быть сопряжено со значительным увеличением дозы препарата для поддержания должного МНО. Расчет дозы варфарина по генам CYP2C9 и VKORC1 указывает на то, что количество принимаемого антикоагулянта в этой группе населения составляет: от 6,25 до 12,5 мг/сутки (от 2½ до 5 таблеток в сутки). Около 80% пациентов, имеющих подобный генотип, принимают варфарин в дозе 10 мг/сутки (4 таблетки в сутки). Генетика ответственна за 40-60% всей информации по индивидуальной дозе. Количество принимаемого препарата может изменяться в зависимости от влияния многих факторов.
В Вашем случае показанием к назначению варфарина является рецидивирующий тромбоз вен правой нижней конечности, осложненный тромбоэмболией ветвей легочной артерии. На дополнительное увеличение дозы варфарина (относительно средних значений в группе) влияют: молодой возраст (пациентам моложе 55 лет необходимо увеличивать дозу варфарина) а также прием других препаратов.

Рекомендации по приему варфарина:
Целевое значение МНО для Вас составляет 2,0-3,0.
Фармакогенетический расчет показал, что Ваша индивидуальная доза варфарина для постоянного приема составляет примерно 10,0 - 10,65 мг/сутки (4 - 4 ¼ таблетки).

По части агрегации тромбоцитов - то агрегатограмму в Севастополе не делают, может анализ как-то по другому называется?
Пока рекомендована следующая схема:
Базовая схема терапии должна состоять либо из комбинации: фолиевая кислота 1 драже в сутки + аскорутин 2 таблетки в сутки, либо – препарат ангиовит – 1 драже в сутки. Эти медикаменты будут контролировать концентрацию гомоцистеина и укреплять стенки капилляров и мелких сосудов. Постоянное укрепление стенки сосудов необходимо т.к. при приеме антикоагулянтов всегда возможны травмы и, соответственно, кровоизлияния от незначительных до массивных. При приеме аскорутина или ангиовита сосуды будут эластичными и крепкими. Эти препараты надо принимать постоянно, т.к. накопительным действием они не обладают.
Курсовая схема терапии.
Первая схема. Сейчас Вы принимаете варфарин и этот препарат оказывает свое положительное действие. Прием варфарина необходим либо постоянно, но лучше курсами по 6 – 8 месяцев. Доза уже просчитана и подобрана. Механизм контроля – МНО. Варфарин следует принимать только в полной дозе (до МНО от 2 до 3). Половинные дозы варфарина неприемлемы (это не лечение, а самообман).
Вторая схема. Использование препарата Вессел Дуэ Ф. Этот медикамент следует принимать в течение 1,5 месяцев по 2 капсулы в сутки (можно в 1 можно в 2 приема). Состав препарата и механизм действия Вы прочитаете по инструкции … Обращаю внимание - Вессел Дуэ Ф закрывает 2 звена гемостаза (плазменное звено и сосудистое), но главное – это единственный медикамент, обладающий накопительным действием в стенках сосудов. После приема этого препарата его кумулятивный эффект в стенках сосудов сохраняется в течение 6-8 мес.
Третья схема. Использование препарата Курантил в дозе 75 мг/сутки + клюквенный морс (3 столовые ложки мятой клюквы с сахаром в день). Эта комбинация влияет на тромбоциты и на плазменные факторы. Это схема не обладает кумулятивным действием. Клюкву надо принимать как медикамент – каждый день по 3 столовые ложки.
Спасибо за внимание

Для Новиковой Я.В.
Кровотечения при постоянном применении непрямых антикоагулянтов ежегодно развиваются у 3-4 % пациентов, в тоже время риск тромбозов при FV Leiden составляет 0,67 %, при полиморфизме PAI-1 0, 34%.( Kitches et al., 2002)

Уважаемые коллеги! Дискуссию, пожалуйста, проводите в ординаторской либо в разделе для специалистов.

"Постоянное укрепление стенки сосудов необходимо т.к. при приеме антикоагулянтов всегда возможны травмы и, соответственно, кровоизлияния от незначительных до массивных. При приеме аскорутина или ангиовита сосуды будут эластичными и крепкими. Эти препараты надо принимать постоянно, т.к. накопительным действием они не обладают. "
- кошмар какой-то бредового характера

"Первая схема. Сейчас Вы принимаете варфарин и этот препарат оказывает свое положительное действие. Прием варфарина необходим либо постоянно, но лучше курсами по 6 – 8 месяцев. Доза уже просчитана и подобрана. Механизм контроля – МНО. Варфарин следует принимать только в полной дозе (до МНО от 2 до 3). Половинные дозы варфарина неприемлемы (это не лечение, а самообман)."
- Какими курсами? При Вашей патологии обязателен постоянный прием непрямых антикоагулянтов, в частности - варфарина.

Вторая схема. Использование препарата Вессел Дуэ Ф. Этот медикамент следует принимать в течение 1,5 месяцев по 2 капсулы в сутки (можно в 1 можно в 2 приема). Состав препарата и механизм действия Вы прочитаете по инструкции … Обращаю внимание - Вессел Дуэ Ф закрывает 2 звена гемостаза (плазменное звено и сосудистое), но главное – это единственный медикамент, обладающий накопительным действием в стенках сосудов. После приема этого препарата его кумулятивный эффект в стенках сосудов сохраняется в течение 6-8 мес.

- абсолютно неадекватная терапия при Вашем диагнозе. Абсолютно. Более подходит для диабетической ангиопатии .


"Третья схема. Использование препарата Курантил в дозе 75 мг/сутки + клюквенный морс (3 столовые ложки мятой клюквы с сахаром в день). Эта комбинация влияет на тромбоциты и на плазменные факторы. Это схема не обладает кумулятивным действием. Клюкву надо принимать как медикамент – каждый день по 3 столовые ложки. "

- Не выдерживает вообще никакой критики.

Пейте варфарин, в дозе отвечающей значению МНО 2,5 - 3,0. Это может быть единтсвенной рекомендацией в данном случае.
П.С. Можно и Ангиовит, но для начала я все же назначила исследование уровня гомоцистеина в плазме крови.

Я совершенно согласен с мнением Яны Владимировны по всем пунктам.

Уважаемые коллеги! Предлагаю продложить дискуссию здесь:
http://www.phlebo-union.ru/phpforum/vie ... 2&start=60. Полагаю, это будет полезно и интересно всем.

Яна Владимировна, спасибо Вам за обстоятельный и понятный ответ. Анализ уровня гомоцистеина в крови мы делали - 11,6 (при референтном значении - до 12 ммоль/л).
после этого анализа было рекомендовано принимать 2 т фолиевой кислоты (по 1 мг).
Алла

В настоящее время настораживающим считается уровень гомоцистеина выше 7-8 (для мужчин). Поэтому необходимо увеличить дозу фолиевой кислоты до 5 мг в сут (например в составе упомянутого Ангиовита или в виде самостоятельного препарата). Контроль гомоцистеина - 1 раз в 1 месяц до нормализации, затем 1 раз в 3 месяца. Длительность пиема препарата (при достижении нормальных цифр гомоцистеина) - 1 месяц, с повторением курса 3 раза в год.