АССОЦИАЦИЯ ФЛЕБОЛОГОВ РОССИИ

Итак, вот что могу рассказать…..))

Просмотрел информацию по действующему веществу «сулодексид» (sulodexide) в сети, в PubMed (проиндексировано 143 статьи, информация представлена в виде abstracts, с их содержимым я и познакомился, доступа к полным текстам не имею, к сожалению), в Cochrane Library (нашел 4 обзора, в тексте которых упоминается сулодексид).
Сулодексид – это экстракт из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней. Содержит 80% гепариноида (быстродвижущаяся фракция) и 20% дерматан-сульфата, т.е. состоит 2х видов глюкозаминогликанов или ГАГ (GAG). Механизмов действия этого препарата, описано множество, о некоторых я упомяну позже, но главным (для ангиологии), вероятно, является этот:
1. Быстротекущая гепариноподобная фракция имеет сродство к антитромбину III (АТ III) - физиологическому антикоагулянту, участвующему в торможении процесса свертывания крови.
2. Дерматановая фракция имеет сродство к кофактору гепарина II (КГ II) - второму ингибитору тромбина.
Начну издалека…..Солидная часть статей посвящена применению сулодексида в лечении заболеваний почек, в особенности - диабетической нефропатии. Проблема диабета и диабетической нефропатии крайне актуальна из-за высокой и все возрастающей распространенности этих страданий в человеческой популяции. Во многих исследованиях доказано снижение альбуминурии при длительном приеме сулодесксида (альбуминурия - признанный маркер повреждения эндотелия клубочков (см. Am J Nephrol. 2006;26(6):621-8. Epub 2006 Dec 21.). Главное свойство гломерулярного фильтра – изолированная проницаемость. Оно в т.ч обеспечивается специфическим строением и содержимым базальной мембраны (БМ) клубочков, а именно – содержанием высокосульфатированного ГАГ – гепарина. При диабетической нефропатии количество гепарин-сульфата базальной мембраны клубочков снижено, это и проявляется микроальбуминурией. Причиной снижения уровня гепарина в БМ, возможно является повышение активности гепариназы, фермента, который разрушает гепарин (это зафиксировано в почечной ткани диабетиков. Гепариназа активируется повышенным содержанием глюкозы в крови (продемонстрировано в экспериментах in vitro). Прием сулодексида – гепарина низкомолекулярного веса, который сохраняет активность при приеме per os!!!!!!, вероятно (это рабочая гипотеза) ингибирует гепариназу, и предотвращает разрушении гепарин-сульфата БМ. (статья из Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S202-7., абстракт см.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1822 ... d_RVDocSum).
Имеются описания многоцентрового двойного слепого пилотного исследования по микроальбуминурии (149 больных сахарным диабетом 2 типа). Сравнивали прием сулодексида 200 и 400 мг/сут с плацебо в течение 6 мес, доказано значимое снижение микроальбуминурии. (статья из Nephrol Dial Transplant. 2008 Jun;23(6):1946-54. Epub 2007 Dec 18., абстракт смотри
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1808 ... d_RVDocSum).
Есть обзор 2х многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований на 2240 пациентах с СД 2 типа, гипертензией и альбуминурией. Сулодексид давался в дозе больше или равной 900 мг/сут в течение 26 недель. Доказано достоверное снижение или исчезновение микроальбыминурии (из статьи Diabet Med. 2007 Nov;24(11):1290-5., абстракт см.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1795 ... d_RVDocSum).
Есть статьи, описывающие сулодесксид , как препарат эффективный у пациентов на хроническом перитонеальном диализе (предупреждает тромботические осложнения, не повышая риска кровотечения, лабораторно это подтверждается снижением уровня Д-димера и фибриногена у этих пациентов (из статьи Perit Dial Int. 2007 Jul-Aug;27(4):456-60.).
Есть даже описания случая пациента на хроническом гемодиализе с мерцательной аритмией, и требующего антикоагуляции, но у него развилась гепарин-индуцированнная тромбоцитопения, вместо эноксапарина с успехом применяли сулодексид болюсом 30 мг при процедуре в течение 6 недель. Все прошло без последствий)))).
Есть данные о эффективности сулодексида при болезни плотных депозитов (одна из форм хронического гломерулонефрита), афтозном стоматите, Oral lichen planus (не знаю – что это за болезнь, какой то оральный плоский лишай).
Дальше перемещусь ближе к ангиохирургии. Если кому-то окажется интересно и/или полезно – здорово!!!!
Буду благодарен за любые комментарии и конструктивную критику!!!!

кстати, в статье по афтозному стоматиту утверждается, что сулодексид - иммуносуппрессант (см. Int J Dermatol. 2003 May;42(5):394-7., абстракт по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1275 ... d_RVDocSum). ввот такой он разный!!!!!!

Далее….
Сулодексид – это препарат влияющий на свертываемость крови. Компоненты препарата активируют эндогенные антикоагулянты - антитромбин3 и кофактор гепарина2. Кроме того, есть данные что сулодексид высвобождает тканевой активатор плазминогена (таким образом повышая фибринолитическую активность крови), снижает концентрацию фибриногена (каким механизмом это опосредовано – сие для меня осталось тайной).
Поэтому закономерно изучение препарата при венозной патологии с тромбозом.
Вот например – исследование. Сравнили эффективность сулодексида и гепарина-кальция в лечении DVT нижних конечностей. 30 человек рандомизировали в 2 группы. Первая- применение гепарина –кальция п/к 60 дней, вторая- сулодексид в/м 10 дней и потом per os 50 дней. Оба препарата одинаково улучшали клинику, предупреждали распространение тромба, снижали фибриногенемию, но сулодексид характеризовался лучшей переносимостью, при его использовании не возникали гематомы, как при использовании гепарина (статья из - Angiology. 1997 Sep;48(9):805-11., абстракт по адресу
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9313 ... d_RVDocSum).
Далее…. Есть опыт применения сулодексида при лечении поверхностного тромбофлебита. Исследование на 30 пациентах, часть 2 недели принимала гепаран-сульфат per os, часть 2 недели по 250 ЛЕ сулодексида per os. Контролировали клинику и некоторые параметры коагуляции крови. Достоверной разницы между препаратами не найдено (взято из Minerva Cardioangiol. 1997 Apr;45(4):147-53.. абстракт по адресу
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9213 ... d_RVDocSum).
Далее…. Сравнили безопасность, действенность и эффективность аценокумарола и сулодексида во вторичной профилактике у пациентов с тромбозом глубоких вен. 115 пациентов обоего пола с проксимальным DVT нижних конечностей со сроком заболевания меньше 1 мес. Вначале всех лечили низкомолекулярным гепарином, потом рандомизировали на 2 группы: 1. аценокумарол с контролем INR 1 раз в 30 дней (цель МНО= 2-3) и 2. сулодексид по 30 мг/сут в течение 3х месяцев. Контрольный осмотр через 3 месяца после окончания лечения. Разницы в исходах не выявлено, оба препарата одинаково предотвращали ретромбоз, но сулодексид не дал геморрагических осложнений и его использование было меньше по стоимости (статья из Angiology. 2006 Jan-Feb;57(1):53-64., абстракт по ссылке
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1644 ... d_RVDocSum).
Вот другое, мультицентровое, исследование - по профилактике рекуррентного DVT с использованием сулодексида (405 человек). После DVT пациенты 6 месяцев принимали антикоагулянты орально, потом половина из них 24 месяца принимала сулодексид в капсулах, а другая не принимала ничего. После приема сравнили частоту возвратного DVT. В группе сулодексида частота повторного тромбоза была в 2.42 раза меньше, это статистически значимо (статья из Angiology. 2004 May-Jun;55(3):243-9., абстракт по адресу
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1515 ... d_RVDocSum).
Т .О. Антикоагулянты пока что - гораздо более проверенные препараты. Нужны более мощные исследования по сулодексиду, чтоб оценить его роль в профилактике или даже лечении DVT.
Несколько статей посвящено применению сулодексида при трофических язвах венозной этиологии. Есть многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, 235 пациентов с венозными язвами, лечение – эластическая компрессия и локальные методы ведения раны, рандомизированы на 2 группы - сулодексид и плацебо. Первичная конечная точка – заживление язвы за 2 месяца, вторичные точки – число заживших язв за 3 месяца и сокращение площади язвенной поверхности . Число пациентов с зажившими язвами в группе сулодесксида значимо больше, а площадь оставшихся язв – меньше (статья из Thromb Haemost. 2002 Jun;87(6):947-52., абстракт по адресу
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1208 ... d_RVDocSum).
Схожие данные у исследователей, применявших сулодексид по 600 липазных единиц в/м 30 дней, далее по 500 ЛЕ пер ос 30 дней на фоне локальной терапии и компрессии в опытной группе, в контроле – просто локальная терапия и компрессия (всего 92 человека). На фоне сулодексида язвы заживали лучше.
Кстати, у американцев сулодексид упоминается в одном из гайдлайнов на тему противотромботической терапии венозной тромбоэмболической болезни - «Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition).» у лиц с персистирующими венозными язвами разработчики руководства рекомендуют рутозиды в форме очищенной микронизированной флавоноидной фракции или сулодексид вначале в/м а потом per os в добавление к локальной терапии и компрессии.
«In patients with persistent venous ulcers, the guideline developers suggest that rutosides, in the form of micronized purified flavonoid fraction administered orally, or sulodexide administered intramuscularly and then orally, be added to local care and compression (Grade 2B).» (Weak recommendation, moderate-quality evidence, Grade 2B – слабые рекомендации, взято по адресу http://guideline.gov/summary/summary.as ... sulodexide).

Пока это все, есть еще интересные исследования эффективности сулодексида при артериальной патологии.

если что - простите за мой английский. старался переводить точно и красиво......пока он не стал мне родным. к сожалению:( .

Чудо-препарат, если повар нам не врет. Удивлен, что сулодексид еще изучают, после моей защиты . Наверно фирма Альфа-Вассерман очень активна. На самом деле препарат сначала влюбляет в себя, потом начинает вызывать скепсис. Больно хорош он (но в комплексе). Для себя я решил назначать его диабетикам и после DVT. Трудно проверить эффективность у моих пациентов, но я надеюсь, что он помогает. Жаль, конечно, но это не пенициллин 40-х годов.

да, вероятно производитель активен. кстати, очень солидная часть статей-именно из Италии, с родины Вессела Дуэ ф.

Уважаемый maltsev888!
Огромное спасибо за Ваш труд, обзор шикарный. Я утвердился в своем прежнем мнении, но теперь более обоснованно буду иметь ввиду сулодексид как альтернативный антикоагулянт и спокойно относиться к его назначению при венозных трофических язвах. Похоже, схема практикуемая в Вашем учереждении, не имеет под собой оснований.
От себя добавлю, что в списке альтернативных антикоагулянтов для терапии ГИТ (гепарининдуцированной тромбоцитопении) в рекомендациях АССР 2008 сулодексид не значится. Но на безрыбье, как говорится, и рак рыба.

Про капилляры клубочков и вены рассказал…артерии остались, коротко.
Есть несколько статей по применению сулодексида при облитерирующих заболеваниях периферических артерий, сопровождающихся перемежающейся хромотой, исследования небольшие. В 1999 году проведен мета-анализ: Antithrombotic drugs in the primary medical management of intermittent claudication – применение антитромботических препаратов в лечении перемежающейся хромоты (статья в Thromb Haemost. 1999 May;81(5):715-22., абстракт по адресу
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1036 ... d_RVDocSum).
Оценивали – смертность, церебро- и кардио-васкулярные исходы (события), ампутации, артериальные окклюзии и число реваскуляризирующих процедур, дистанцию безболевой ходьбы и др. Про Сулодексид сказано: «A small but statistically significant improvement in pain-free walking distance was determined by picotamide, indobufen, low molecular weight heparins, sulodexide and defibrotide, in small studies». Вот так – маленькое, но статистически значимое увеличение дистанции безболевой ходьбы!!!! Тиклопидин и клопидогрель зарекомендовали себя лучше, уменьшая выраженность симтомов, и при этом, предотвращая разные сердечно сосудистые осложнения.
1999 года солидных исследований по сулодексиду много не появилось. Из последнего, свежее ничего нет – «Sulodexide in the treatment of intermittent claudication. Results of a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study2 (статья из Eur Heart J. 2002 Jul;23(13):1057-65., абстракт по адресу
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1209 ... d_RVDocSum). Исследование на 286 пациентах с обструктивной патологией периферических артерий 2 стадии по Leriche-Fontaine. Участники поделены на 2 группы: сулодексид в течение 27 недель против плацебо. Первичная конечная точка – дистанция безболевой ходьбы в конце лечения. Выяснили, что сулодексид статистически значимо увеличивал эту дистанцию по сравнению с плацебо. Переносимость сулодексида оценена как хорошая.
Других приличных статей не нашел.
Были даже статьи по применения сулодексида при остром инфаркте миокарда (воспроизводили у крыс), препарат снижал зону ишемии и уровень тропонинемии. Но до ОИМ у человека дело почему - то не дошло. И еще есть опыт (статья из Thromb Res. 1997 Jul 15;87(2):225-33.) длительного применения (6 мес.) сулодексида при сосудистой деменции - a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, study comparing sulodexide (Sdx, 50 mg bid orally for 6 months), на 86 пациентах. Выявлено в том числе и клиническое улучшение.
В общем - в последнее время интерес к сулодексиду при патологии артерий упал.
А так почти волшебное лекарство))).
Про свой первый вопрос - думаю его можно назначать при венозных язвах, особенно в сочетании с сахарным диабетом, но курс должен быть достаточно длительный (до заживления язвы), пять капельниц это маловато.

Спасибо еще раз, лично я с удовольствием внимательно прочитал Ваш обзор.

Совсем недавно выпустили большое рандомизированное исследование по профилактике ретромбоза, о нем Герман Юрьевич Сокуренко видимо на 9АФР расскажет, пока до оригинала не добрался, будем ждать.